“New benznidazole regimens” (Nuevos regímenes con benznidazol)

Objetivo: Evaluar nuevos regímenes terapéuticos de benznidazol como monoterapia, o en combinación con fosravuconazol, para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Chagas crónica.

El benznidazol, actualmente el tratamiento estándar para la enfermedad de Chagas, es eficaz pero tiene limitaciones: el tratamiento dura 60 días, y alrededor del 20% de los pacientes abandonan el tratamiento debido a efectos secundarios, que pueden incluir intolerancia gástrica, erupciones cutáneas y problemas neuromusculares. Para explorar si los efectos secundarios estaban relacionados con la dosis o la duración del tratamiento, DNDi decidió probar la eficacia de nuevos regímenes en los que se redujera la exposición al benznidazol, ya fuera debido a un tratamiento más corto, a dosis más bajas o a ambas cosas.

En 2013, un ensayo de prueba de concepto demostró que el fosravuconazol, un antifúngico de clase azol descubierto por Eisai Ltd (Japón), tenía buena seguridad y era eficaz para eliminar el parásito, pero la eficacia no era sostenida. Un estudio de interacciones farmacológicas de fase I evaluó la seguridad y las interacciones farmacocinéticas del fosravuconazol y el benznidazol administrados por separado y en combinación. No se identificaron problemas importantes de seguridad o tolerabilidad clínicamente relevantes.

El estudio BENDITA (Benznidazole New Doses Improved Treatment & Therapeutic Associations) buscaba regímenes al menos tan eficaces como el tratamiento estándar, con menos efectos secundarios. De 2016 a 2018, se llevó a cabo un estudio de fase II, aleatorizado y controlado con placebo en tres centros de Bolivia para probar seis tratamientos con benznidazol de diferentes duraciones y dosis, tanto en monoterapia como en combinación con fosravuconazol, frente a un placebo. El objetivo era mejorar la eficacia, seguridad y tolerabilidad del tratamiento de adultos con enfermedad de Chagas crónica indeterminada, mejorando así la adherencia de los pacientes y haciendo el tratamiento más aceptable para los médicos.

Los resultados mostraron que los principales beneficios de los nuevos regímenes estaban relacionados con un perfil de seguridad mejorado, pero se necesitaban más evaluaciones para confirmar la no inferioridad en comparación con los regímenes estándar.

En 2021, DNDi inició un ensayo clínico de fase III en Argentina para validar un régimen de dos semanas con benznidazol para adultos en la fase crónica de la enfermedad. A fines de 2021, se suspendió el reclutamiento en función de la evidencia científica y los nuevos hallazgos, incluidos los análisis post hoc del estudio BENDITA. Basándose en esta nueva evidencia, se rediseñó el estudio NuestroBen, con el objetivo primario de comparar la seguridad y eficacia de los regímenes de 2 y 4 semanas, frente al régimen estándar de 8 semanas, en adultos en fase crónica de la enfermedad de Chagas de forma indeterminada o con progresión cardíaca leve.

Junto con los socios Fundación Mundo Sano y Laboratorio Elea Phoenix en Argentina, la comunidad científica y los estadísticos principales, DNDi revisó el panorama actual de la investigación clínica para el Chagas y la idoneidad de los regímenes cortos de benznidazol y desarrolló una agenda para evaluar las opciones potenciales para el diseño del estudio del ensayo clínico de Fase III en Argentina. El diseño actualizado del estudio se desarrolló a través de una colaboración técnico-científica con Fiocruz – que lidera un ensayo de Fase III en Colombia y Bolivia con un enfoque similar- con el objetivo de armonizar los resultados de eficacia en todos los ensayos de Fase III. El estudio NuestroBen se reinició en el segundo trimestre de 2023 tras las aprobaciones éticas y reglamentarias y la preparación de los centros de estudio.

Crédito de la foto: Ana Ferreira-DNDi